세포로부터 분비되면서 세포의 특성을 가지는 세포외 소포(EV)가 치매 치료에도 효과적인 것으로 나타나면서 향후 해당 치료제 개발이 치매 치료에 ‘게임체인저’가 될 것이라는 전망이 나오고 있다
이화여대 한평림 교수팀과 ㈜엠디헬스케어(대표 김윤근) 연구팀에 따르면, 최근 베타-아밀로이드에 의해 발생하는 알츠하이머병 치매 마우스모델을 대상으로 대표적인 유익균인 락토바실러스 파라카세이가 분비하는 EV를 경구로 투여했을 때 치매 증상이 정상수준으로 회복됨을 관찰할 수 있었다.
이러한 효능은 EV가 신경생성(neurogenesis)을 증가시키고 아밀로이드 플라그 형성을 억제하는 동시에 신경 염증을 조절해 치료효과를 나타내는 것으로, 연구팀의 이번 연구결과는 Nature 자매지인 Experimental and Molecular Medicine (impact factor: 12.2) 최신지에 소개됐다.
인지기능 관련 신경세포가 조기에 사멸해 발생하는 질환으로 알려진 알츠하이머병은 환자의 뇌를 현미경으로 관찰했을 때, 인지기능을 담당하는 해마(hippocampus) 지역에서 아밀로이드 플라그가 다량 관찰되는 것이 특징이다. 아밀로이드 플라그는 신경세포에서 단백질 생성과정에서 아밀로이드 전구 단백질에서 잘못된 베타-아밀로이드가 과도하게 생성 및 분비돼 만들어지는 것으로, 신경세포를 사멸시키는 원인으로 알츠하이머병의 핵심 병태생리로 알려져 있다.
잘못된 단백질인 베타-아밀로이드는 세포 소기관인 소포체 (ER)에서 단백질이 만들어질 때 산화 스트레스에 의해 단백질 접힘에 문제가 발생해 만들어지는데 최근의 연구 결과에 따르면, 이러한 단백질 접힘 현상시에 세포는 방어기작(UPR: unfolded protein response)을 통해 ER 스트레스를 해소시켜 단백질 항상성을 유지한다. 이에 따라 알츠하이머병은 UPR 이상으로 발생하는 대표적인 질병으로 인식돼왔다.
알츠하이머치매의 병인과 관련해 또다른 최근 연구로는 장내 미생물이 중요한 영향을 끼친다는 사실로, 이러한 ‘microbiota-gut-brain axis 이론’은 알츠하이머병을 포함한 퇴행성 신경질환의 병인으로 자리잡고 있다.
특히 유익한 미생물이 분비하는 EV가 인체에 흡수될 경우 기존 약물이 도달하지 못하는 ER, 미토콘드리아와 같은 세포 소기관에 작용해 세포의 증식과 생존을 증가시킨다는 사실이 밝혀지면서 유익한 미생물이 분비하는 EV가 난치성 질병의 새로운 치료기술(모달리티)로 새롭게 부각된 상태다.
이를 바탕으로 연구진은 락토바실러스 EV를 경구로 투여했을 때, EV가 신경세포에서 sirtuin과 MECP2(methyl CpG binding protein 2) 단백질을 통해 후성유전학적인 방법으로 신경 생성과 베타-아밀로이드와 같은 잘못된 단백질을 분해하는 유전자 발현을 증가시켜 알츠하이머치매를 되돌리는 작용기전을 나타냄을 밝혔다.
이화여대 한평림 교수는 “이번 연구결과는 알츠하이머치매의 병인에 microbiota-gut- brain axis가 매우 중요하다는 것을 증명한다”며 “아울러 이들을 연결하는 메신저로서 EV의 중요성을 확인한 것”이라고 설명했다.
엠디헬스케어 김윤근 대표는 “이번 기술은 약리, 안전성, 생산 및 품질관리 (CMC), 환자의 편의성 등 모든 측면에서 경쟁 기술인 항체, 세포, 유전자, 생균, 엑소좀 등의 치료기술 대비 상용화의 성공 가능성 높다”며 “특히 락토바실러스 파라카세이 EV 파이프라인은 유익한 세균이 분비하는 물질이라 매우 안전하고, 동물실험에서 알츠하이머치매에 대한 치료 효능이 매우 우수함도 이미 알려진 상태”라고 말했다.
2021년 현재 약 70조원에 이르는 해당 치료제 시장은 2031년까지 연평균 8.1%로 성장해 2031년에는 150조원에 이를 것으로 전망되고 있다.
엠디헬스케어는 미국화학학회가 발간하는 ACS NANO(impact factor: 18.0)에서 EV(또는 엑소좀) 분야 특허 기반 전 세계 기업 대상 기술력 평가에서 1위를 차지한 바 있으며, 앞서 2020년에는 중소벤처기업부가 지원하는 혁신분야 창업패키지(BIG3)사업의 참여기업으로 선정된 바 있다.