경북대병원 내분비대사내과 박근규, 최연경 교수 연구팀(공동 1저자, 변준규 박사, 박미향 박사과정)이 ‘글루타민 대사 억제제를 면역항암제와 병용할 경우 T-림프구에 의한 암세포사멸을 크게 증가시킨다는 사실을 발견하고, 암 대사 억제제와 면역항암제의 시너지 효과에 대한 기전’을 규명했다.
이번 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단에서 추진하는 중견연구자지원사업과 바이오·의료기술개발사업의 지원으로 수행되었고, 생화학 및 분자생물학 분야의 세계적 권위지인 ‘Molecular Cell (impact factor, 15.584)’에 개재됐다.
연구팀은 글루타민이 결핍된 종양미세환경에 노출된 암세포는 성장은 둔화되지만 면역회피 단백질로 알려진 PD-L1의 발현이 증가해 T-림프구의 항종양 면역반응을 회피해 생존할 수 있음을 발견하고, 글루타민 억제제와 항PD-L1 항체를 병용했을 때 T-림프구에 의한 암세포 사멸이 증가하면서 종양 크기가 단독 투여에 비해 크게 감소한다는 사실을 밝혔다.
최근 면역항암제의 성공으로 항암치료의 패러다임이 바뀌었지만 여전히 치료 반응률이 낮아 면역항암제 효과 극대화를 위한 연구들이 많이 이뤄지고 있다.
반면에 암 대사 연구 기법의 발전으로 글루타민 대사를 제어하는 전략이 유망한 치료적 접근법으로 여겨졌지만 임상 진입에는 한계를 보였다. 연구팀은 글루타민 대사 억제제가 면역결핍 마우스에서는 뚜렷한 항암효과가 있지만, 면역기능이 정상인 마우스에서는 그 효과가 상쇄된다는 점에 착안해 글루타민 대사 억제가 면역세포의 항종양 면역 반응에 미치는 영향을 밝히고자 했다.
연구 결과, 글루타민 대사를 억제하거나 글루타민 수송을 차단했을 때 암세포의 PD-L1 발현이 상향 조절됨으로써 T-림프구의 항종양 면역 반응을 저해함을 밝혔으며, 암세포에서 글루타민 대사를 억제할 경우 칼슘 펌프(SERCA) 활성 저해와 칼슘 신호전달체계의(calcium/NF-κB) 활성화로 면역회피 단백질인 PD-L1과 세포사멸 유발 단백질(Fas/CD95)이 모두 상향 조절됨을 규명했다.
박근규 교수는 “이 연구는 다양한 종양 미세 환경에서 암세포가 대사적으로 적응하는 과정에서 항종양면역반응으로부터 회피하는 기전을 규명한 것에 의미가 있다”며, “이번 연구 성과를 바탕으로 면역항암제와 암 대사 억제제의 병합치료 요법이 제한된 환자에서 적용되던 면역항암제의 사용범위를 확대할 수 있는 치료 전략이 될 수 있을 것으로 기대된다”고 말했다.